Klassische Agonisten und Antagonisten G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCR) machen über ein Drittel aller zugelassenen Medikamente aus, und einige der erfolgreichsten kardiovaskulären Therapeutika haben GPCRs wie den Angiotensin II-Rezeptor (AT1R)- oder den Endothelin-1-Rezeptor (ETA) zum Ziel. Während klassische Angiotensin- oder Endothelin-Rezeptor-Antagonisten das gesamte Netzwerk nachgeschalteter Signalwege inhibieren, wäre in vielen Fällen eine spezifische Inhibition nur eines oder mehrerer Signalwege sinnvoll (Fig. a). In diesem Zusammenhang, haben Arbeiten von Brian Kobilka und Robert Lefkowitz, für die diese 2012 mit dem Nobel-Preis ausgezeichnet wurden, zu dem neuen Konzept des „ligand-biased signaling“ geführt. Dieses Konzept, das die funktionelle Selektivität von GPCR-Liganden bzw. –Konformationen im Hinblick auf nachgeschaltete Signalwege beschreibt, hat eine gänzlich neue Dimension der Rezeptor-Forschung und Wirkstoffentwicklung eröffnet. Gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern kombinieren wir nun experimentelle und virtuelle Screening-Ansätze um funktionell selektive Liganden zu identifizieren, die Rezeptorkonformationen stabilisieren, die wiederum zur Aktivierung bzw. Inhibierung nur bestimmter Signalwege führen (Fig. B).

Methodisch nutzen wir dabei u.a. Luciferase-Reporter-Assays für ein “High-throughput” Screening und Biolumineszenz-Resonanz-Energie-Transfer (BRET) Assays, um Struktur-Funktions-Beziehungen im Hinblick auf die G-Protein-Rekrutierung von GPCRs zu definieren. Potenzielle Wirkstoffe werden schließlich in vitro und in murinen Krankheitsmodellen validiert. Darüber hinaus kollaborieren wir mit Strukturbiologen, um die strukturelle Basis des “ligand-biased signalling” mittels molekularer Modellierung und Crystallographie besser zu verstehen, und so den Weg hin zu einer Struktur-basierten Entwicklung von “biased ligand”-Medikamenten in der Zukunft zu ebnen.

Externe Kooperationen: Dr. Jens Peter von Kries, Leiter der Screening Unit, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Berlin; PD Dr. rer. nat. Patrick Scheerer, Charité, Institut für Medizinische Physik and Biophysik (IMPB), Leiter der Arbeitsgruppe Protein-Röntgen-Crystallographie; PD Dr. rer. nat. Peter Hildebrand Charité, Institut für Medizinische Physik and Biophysik (IMPB), Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Modellierung; Dr. Céline Gales INSERM Toulouse/ Université Paul Sabatier UMR 1048, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC)