Einfluss von iRhom2 auf die Atherosklerose

Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-alpha ist ein potentes entzündliches Zytokin, das eine zentrale Rolle in der Entstehung der Atherosklerose spielt. TNF-alpha wird zunächst als ein transmembranes Vorläuferprotein exprimiert, welches durch einen als Shedding bezeichneten Prozess durch das TNF-alpha konvertierende Enzym (TACE) in seine lösliche, bioaktive Form umgewandelt wird. Seit kurzem ist beschrieben, dass das inaktive Rhomboid-Protein 2 (iRhom2) für die Aktivierung von TACE in Immunzellen verantwortlich ist. Ein genetischer knock-out oder knock-down von iRhom2 in Immunzellen führt zu einem Verlust der TACE-Aktivität und folglich zu einer deutlichen Reduktion der TNF-alpha-Freisetzung aus Atherosklerose-relevanten Zellen, wie z.B. Makrophagen. iRhom2-defiziente Mäuse sezernieren nur minimale Mengen an TNF-alpha unter entzündlichen Stimuli, überleben eine letale Dosis von LPS und sind vor einer entzündlichen Arthritis geschützt. Diese Erkenntnisse implizieren, dass der iRhom2/TACE/TNF-alpha Signalweg eine Rolle in der Entstehung der Atherosklerose spielt, jedoch existieren dafür bisher keine Daten. Unsere Arbeitsgruppe untersucht daher die Hypothese, dass iRhom2 ein entscheidender Regulator in der Atherosklerose ist. Dazu wird im iRhom2-defizienten Atherosklerose-Mausmodell der Einfluss von iRhom2 auf die Entwicklung früher und fortgeschrittener Atherosklerose-Stadien untersucht. Zudem werden iRhom2-defiziente Makrophagen hinsichtlich ihrer phänotypischen und funktionellen Eigenschaften unter atherogenen Stimuli in vitro untersucht. Im klinisch-translationalen Teil des Projekts wird die pathophysiologische Bedeutung von iRhom2 in Patienten mit koronarer Herzerkrankung evaluiert.

Zusammengefasst wird in dem Projekt erstmalig die Bedeutung von iRhom2 in der Atherosklerose charakterisiert. Die Ergebnisse sollen zum besseren Verständnis entzündlicher Prozesse in der Pathogenese der Atherosklerose beitragen und können als Ausgangspunkt zur Entwicklung neuer Therapieansätze dienen.

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Sachbeihilfe (HE 6092/2-1); Dr. med. Bernd Hewing nimmt am BIH Charité Clinician Scientist Program (Charité-Universitätsmedizin Berlin und Berlin Institute of Health, BIH) teil. Alica Brettschneider: Promotionsstipendium des DZHK (Deutsches Zentrum für Herz-Kreislaufforschung e.V.); Phillip van Dijck: Otto-Hess-Promotionsstipendium der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie)

Externe Kooperationen: Edward A. Fisher, M.D., Ph.D., M.P.H. NYU School of Medicine, Division of Cardiology, New York, USA; Carl Blobel, M.D., Ph.D. Hospital for Special Surgery, New York, USA; Prof. Dr. med. Philipp A. Lang, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Germany