Epigenetische Regulation der Plastizität glatter Muskelzellen im Kontext humaner Gefäßerkrankungen

AG Althoff

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Epigenetische Regulation der Plastizität glatter Muskelzellen im Kontext humaner Gefäßerkrankungen

Projektleiter: Dr. Till Althoff
Mitarbeiter: Kerstin Wöltje, Andrea Weller, Malte Pietron

Im Gegensatz zu Skelettmuskel-Zellen oder Kardiomyozyten sind glatte Muskelzellen nicht terminal differenziert, sondern äußerst plastisch. Diese Fähigkeit zur Dedifferenzierung bzw. Redifferenzierung ist eine Grundvoraussetzung für physiologische vaskuläre Umbauprozesse, die u.a. Gefäßentwicklung und -reparatur sowie die strukturelle Anpassung an veränderte hämodynamische Bedingungen ermöglichen. Allerdings spielt die Plastizität glatter Muskelzellen auch eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Gefäßerkrankungen (Althoff & Offermanns. J Mol Med 2015).
Der Differenzierungsstatus glatter Muskelzellen wird durch die Expression glattmuskulärer Differenzierungsmarker-Gene reflektiert, die überwiegend der Kontrolle des Transkriptionsfaktors Serum Response Factor unterliegen. Wir konnten zuletzt zeigen, dass Gq/11- und G12/13-vermittelte Signalwege die Differenzierung glatter Muskelzellen antagonistisch regulieren, indem sie die Rekrutierung transkriptioneller Co-Faktoren der Myokardin-Familie bzw. der Familie der Ternary-Complex-Factors durch Serum Response Factor kontrollieren (Althoff et al. J. Exp. Med. 2012).
Allerdings vermögen die genannten Mechanismen die glattmuskel-spezifischen Expressionsmuster in vivo nicht hinreichend zu erklären. So gibt es zunehmend Evidenz für eine Co-Regulation der glattmuskulären Plastizität durch epigenetische Mechanismen im Sinne von Chromatin-Modifikationen. In diesem Projekt untersuchen wir nun epigenetische Regulationsmechanismen der glattmuskulären Plastizität im Kontext von Atherosklerose und Aneurysmaerkrankungen. Mit Hilfe muriner Krankheitsmodelle in Kombination mit einem genetischen “fate mapping”-Modell haben wir in einer Genom-weiten Proteomics-Studie unterschiedliche Chromatin-modifizierende Enzyme identifiziert, die nun hinsichtlich ihrer Eignung als pharmakologische Zielmoleküle untersucht werden. Hierzu führen wir derzeit u.a. eine Patientenstudie durch, um deren klinische Relevanz im Kontext humaner Gefäßerkrankungen zu definieren. Übergeordnetes Ziel des Projekts ist die Identifikation pharmakologischer Zielstrukturen und Entwicklung entsprechender Wirkstoffkandidaten.

 

Förderungen: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Sachbeihilfe AL 179511-1);
Deutsches Zentrum für Herz-Kreislaufforschung e.V. (DZHK); Berlin Institute of Health (Clinical Scientist Programm); Deutsche Herzstiftung e.V.   


Externe Kooperationen: Dr. Wei Chen, Leiter Genomik-Plattform
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin Buch (MDC); 
Dr. Yonggang Zhou, AG Epigenetik, Max-Planck-Institut für Herz- u. Lungenforschung Bad Nauheim; Prof. Marcus Krüger, Leiter Proteomics CECAD Exzellenzcluster, Universität zu Köln; PD Dr. med. Christoph Knosalla, Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie & Biomaterialbank, Deutsches Herzzentrum Berlin (DHZB)